近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)院健康所劉青松藥學(xué)團隊研發(fā)出一種針對腫瘤免疫治療靶點(diǎn)PI3K / 激酶的小分子抑制劑IHMT-PI3K-455。該研究成果發(fā)表于藥物化學(xué)國際期刊European Journal of Medicinal Chemistry。   

　　腫瘤免疫療法是目前治療癌癥的有效手段之一，受到廣泛的關(guān)注。磷脂酰肌醇-3-激酶 （PI3K ）、磷脂酰肌醇-3-激酶 （PI3K ）同屬于脂質(zhì)激酶家族，二者均主要在白細胞中表達。PI3K 控制免疫激活和抑制之間的關(guān)鍵轉換，PI3K 信號會(huì )促進(jìn)炎癥和腫瘤生長(cháng)過(guò)程中的免疫抑制。PI3K 參與B細胞的激活、增殖、歸巢和滯留，并且在T細胞功能中也起著(zhù)關(guān)鍵性作用。PI3K 和PI3K 都在腫瘤微環(huán)境的形成和維持中發(fā)揮著(zhù)重要作用，聯(lián)合抑制這兩種激酶，調節腫瘤微環(huán)境，是腫瘤免疫治療的一種新策略。  

　　在該研究中，科研人員首先通過(guò)初步篩選發(fā)現了苗頭化合物，并在此基礎上，進(jìn)一步通過(guò)計算機輔助藥物設計和構效關(guān)系研究對其進(jìn)行結構優(yōu)化，從而發(fā)現了新型吡唑并嘧啶類(lèi)PI3K / 雙重抑制劑IHMT-PI3K-455。該化合物在蛋白和細胞水平都表現出良好的抑制活性和選擇性，在體外能夠促進(jìn)THP-1和BMDM細胞來(lái)源的腫瘤相關(guān)巨噬細胞由M2型極化為M1型。在體內藥效研究中，該化合物能夠在MC38小鼠模型上劑量依賴(lài)性地抑制腫瘤的生長(cháng)。這項研究為深入了解PI3K / 的病理和生理功能提供了新的工具分子，同時(shí)為研發(fā)腫瘤免疫治療的小分子藥物提供了先導化合物。  

　　該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金、安徽省自然科學(xué)基金、安徽省科技重大專(zhuān)項和中國科學(xué)院青促會(huì )等項目的支持。  

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115768 

圖1. IHMT-PI3K-455（化合物15u）在MC38小鼠模型上的體內藥效