近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)院健康所劉青松藥學(xué)團隊發(fā)現了一種新型EZH2共價(jià)抑制劑，該研究成果發(fā)表于藥物化學(xué)國際期刊European Journal of Medicinal Chemistry。  

　　 EZH2是一種組蛋白賴(lài)氨酸甲基轉移酶，在多種癌癥中的表達水平顯著(zhù)上調，并且其表達水平與腫瘤的惡性程度呈一定的正相關(guān)。一方面EZH2通過(guò)形成PRC2復合物的經(jīng)典途徑調控H3K27me3的甲基轉移酶活性來(lái)調控腫瘤的發(fā)生發(fā)展，另一方面EZH2也可以通過(guò)不依賴(lài)于PRC2復合物的非經(jīng)典途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)展。目前已獲批上市和臨床試驗中的EZH2抑制劑主要是通過(guò)經(jīng)典的抑制組蛋白甲基轉移酶活性發(fā)揮抗腫瘤活性，而對依賴(lài)于EZH2非甲基化功能的腫瘤并不敏感。研究表明在三陰性乳腺癌（TNBC）中，EZH2的非經(jīng)典功能對腫瘤細胞的生長(cháng)和存活至關(guān)重要，僅抑制EZH2的甲基轉移酶活性而不影響細胞中EZH2的表達水平不足以抑制腫瘤細胞的增殖，因此仍需要研發(fā)新型作用機制的EZH2抑制劑來(lái)拓展其在TNBC等腫瘤中的應用。  

　　在本研究中，科研人員從已獲批上市的EZH2抑制劑EPZ-6438的結構出發(fā)，采用共價(jià)抑制劑的設計策略，靶向EZH2蛋白SET結構域內的Cys663，通過(guò)計算機輔助藥物設計和構效關(guān)系研究，發(fā)現了一種新型的EZH2共價(jià)抑制劑IHMT-EZH2-426。體外生物活性研究顯示，該化合物不僅對野生型EZH2和多種突變型EZH2蛋白具有明顯的抑制作用，而且能夠通過(guò)降低B細胞淋巴瘤和TNBC細胞中H3K27的三甲基化和EZH2蛋白的水平而抑制腫瘤細胞的增殖。分子洗脫實(shí)驗、蛋白競爭性結合實(shí)驗以及化合物與蛋白結合的質(zhì)譜實(shí)驗結果進(jìn)一步證實(shí)了化合物IHMT-EZH2-426與EZH2蛋白的共價(jià)結合模式。體內研究顯示，IHMT-EZH2-426在攜帶EZH2-A677G突變的淋巴瘤細胞Pfeiffer和TNBC細胞MDA-MB-231構建的小鼠皮下移植瘤模型中表現出抑制腫瘤生長(cháng)的作用。該研究為新型作用機制的EZH2抑制劑的研發(fā)以及EZH2共價(jià)抑制劑在TNBC中的拓展應用提供了新的思路。  

　　該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金、安徽省自然科學(xué)基金、安徽省科技重大專(zhuān)項等項目的支持。  

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115825 

　　圖. IHMT-EZH2-426（化合物38）在小鼠腫瘤模型上的藥效研究