近日，中科院合肥研究院健康所劉青松藥學(xué)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出針對(duì)糖尿病的新型MST1激酶小分子抑制劑IHMT-MST1-58。該成果在線發(fā)表于國(guó)際藥物化學(xué)期刊Journal of Medicinal Chemistry。 

　　糖尿病是發(fā)病人數(shù)較多的一種慢性疾病，全球糖尿病患者高達(dá)3.5億。隨著飲食習(xí)慣和生活方式的改變，糖尿病的患病率在全球呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)2030年糖尿病患者將超過(guò)5億人。糖尿病分為I型和II型，雖然發(fā)病機(jī)制不同，但都會(huì)引起胰島β細(xì)胞數(shù)目的下降和功能的破壞，最終致使胰島素缺乏，血糖調(diào)節(jié)能力下降。因此，研發(fā)保護(hù)胰島β細(xì)胞并改善其功能的藥物具有重要意義。 

　　研究表明，哺乳動(dòng)物Ste20樣激酶1（MST1）在胰島β細(xì)胞的凋亡以及胰島素分泌中起著重要作用，靶向MST1激酶的小分子藥物能夠保護(hù)胰島β細(xì)胞和改善胰島素的分泌。在本研究中，科研團(tuán)隊(duì)通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法和構(gòu)效關(guān)系分析，獲得了高選擇性的MST1激酶抑制劑IHMT-MST1-58。體外實(shí)驗(yàn)顯示，該化合物能劑量依賴性地抑制MST1信號(hào)通路，并保護(hù)胰島β細(xì)胞在炎癥因子刺激下的損傷。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，IHMT-MST1-58在不同種屬上均有較好的口服吸收，同時(shí)該藥物能穿過(guò)血胰屏障，在胰腺中有較高的分布。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的I型和II型糖尿病小鼠模型上，該化合物單藥和聯(lián)合降血糖藥物二甲雙胍使用均能夠改善小鼠的飲食和飲水量，保護(hù)胰島β細(xì)胞，降低糖化血紅蛋白的水平，降低小鼠的空腹血糖。這些研究結(jié)果表明，MST1是針對(duì)胰島β細(xì)胞的一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)，MST1抑制劑IHMT-MST1-58是研究MST1介導(dǎo)的生理學(xué)和病理學(xué)的良好的工具以及治療糖尿病的潛在候選藥物。 

　　該研究工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、安徽省科技重大專項(xiàng)、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。目前，該研究成果已經(jīng)申請(qǐng)了中國(guó)發(fā)明專利和PCT，其中中國(guó)專利和日本專利已獲得授權(quán)。 

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00926  

　　IHMT-MST1-58（化合物19）對(duì)STZ誘導(dǎo)的I型和II型糖尿病小鼠模型空腹血糖的影響