近期，中科院合肥研究院強(qiáng)磁場(chǎng)中心趙國(guó)平課題組在腫瘤放療敏感性研究中取得重要進(jìn)展，相關(guān)研究成果發(fā)表在國(guó)際期刊Cell death & disease上。該研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白PDI在輻射刺激下轉(zhuǎn)位至線粒體，參與調(diào)控線粒體自噬并介導(dǎo)腫瘤放療敏感性，這對(duì)解析線粒體靶在輻射敏感性中的作用具有重要意義。

　　線粒體自噬（Mitophagy）是一種選擇性清除受損線粒體的特異性自噬現(xiàn)象。放射治療誘導(dǎo)線粒體損傷，擾亂線粒體功能，導(dǎo)致有缺陷的細(xì)胞器逐漸積累，適度的線粒體自噬能夠促進(jìn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，但過(guò)度的自噬反而會(huì)加速誘導(dǎo)細(xì)胞走向死亡。蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（PDI）是一種介導(dǎo)二硫鍵形成的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）酶，在癌癥的發(fā)生發(fā)展及治療過(guò)程中具有重要作用，PDI在腫瘤組織中的高表達(dá)通常伴隨著腫瘤病理等級(jí)的增加。課題組之前的研究發(fā)現(xiàn)，PDI可以通過(guò)誘導(dǎo)線粒體功能障礙介導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號(hào)。本研究在前期研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PDI可通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體自噬信號(hào)抑制放療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

　　本研究中，通過(guò)臨床腫瘤樣本病理學(xué)分析及生物信息學(xué)分析，科研人員發(fā)現(xiàn)PDI在結(jié)直腸癌（CRC）等腫瘤中的高表達(dá)顯著增加癌癥患者的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和不良預(yù)后。機(jī)制上發(fā)現(xiàn)輻射誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）后，PDI和GRP78的結(jié)合增強(qiáng)，進(jìn)而抑制GRP78降解AKT，并最終激活mTOR通路以抑制自噬啟動(dòng)。通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PDI可以直接與線粒體自噬受體PHB2相互作用，從而競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷LC3Ⅱ與PHB2的結(jié)合，抑制線粒體自噬信號(hào)傳導(dǎo)。以上結(jié)果表明PDI可以通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體自噬來(lái)降低放療敏感性，明確了PDI在輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬中的新功能。該工作為理解線粒體靶調(diào)控腫瘤放療敏感性提供新見解，并為使用PDI抑制劑應(yīng)用于臨床腫瘤放療提供了基本原理。

　　本研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、合肥研究院院長(zhǎng)基金、安徽省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助和支持。

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41419-022-05302-w 

PDI調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬作用的示意圖