近日，中科院合肥研究院健康所劉青松藥學(xué)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種針對(duì)腫瘤免疫治療藥物靶點(diǎn)CSF1R激酶的選擇性小分子抑制劑IHMT-CSF1R-833。該研究成果在線發(fā)表于藥物化學(xué)國(guó)際期刊European Journal of Medicinal Chemistry。  

　　集落刺激因子-1受體（colony-stimulating factor 1 receptor, CSF1R）屬于III型蛋白酪氨酸激酶受體家族，是控制腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵分子。巨噬細(xì)胞在先天性免疫中發(fā)揮重要作用，主要包括M1和M2兩種活化表型。M1型主要發(fā)揮促炎和腫瘤殺傷作用，M2型則主要發(fā)揮抗炎和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。通過抑制CSF1R激酶活性，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞由促腫瘤的M2型轉(zhuǎn)變成抗腫瘤的M1型巨噬細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，是腫瘤免疫治療的一種可行策略。然而，現(xiàn)有的CSF1R小分子抑制劑存在選擇性不佳導(dǎo)致的臨床不良反應(yīng)增加等問題，因此開發(fā)高活性和高選擇性的CSF1R抑制劑具有重要的臨床意義。 

　　在該研究中，科研人員采用II型激酶抑制劑的設(shè)計(jì)策略，通過構(gòu)效關(guān)系研究和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了一種吡咯并嘧啶類的新型CSF1R抑制劑IHMT-CSF1R-833。該化合物對(duì)CSF1R激酶具有高抑制活性，并且取得了對(duì)同家族其它亞型激酶的選擇性（38-583倍），同時(shí)在激酶組中也表現(xiàn)出良好的選擇性。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，IHMT-CSF1R-833能夠抑制CSF1R下游信號(hào)通路的磷酸化，并且可以劑量依賴性地促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變。此外，IHMT-CSF1R-833表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。體內(nèi)藥效研究顯示，在M-NFS-60細(xì)胞構(gòu)建的小鼠移植瘤模型中，IHMT-CSF1R-833能夠有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究為針對(duì)CSF1R的靶向藥物研發(fā)提供了新的先導(dǎo)化合物。 

　　該研究工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、安徽省杰出青年科學(xué)基金、中科院青促會(huì)等項(xiàng)目的支持。 

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114782 

　　IHMT-CSF1R-833促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)變