近日,中科院合肥研究院健康所劉青松藥學團隊基于藥物重定位策略,通過高通量藥物篩選方法,發(fā)現(xiàn)臨床II期FGFR抑制劑AZD4547通過選擇性抑制RIPK1發(fā)揮強效抗壞死作用。該研究成果在線發(fā)表于藥學期刊Acta Pharmacologica Sinica。
細胞壞死(Necroptosis)是一種程序性的細胞死亡過程,主要表現(xiàn)為細胞腫脹和細胞膜破裂。伴隨著細胞壞死的發(fā)生,胞內(nèi)大量內(nèi)容物快速釋放,造成機體產(chǎn)生強烈的炎癥應答。越來越多的研究表明,細胞壞死參與了多種病理過程,包括炎癥、感染和神經(jīng)退行性疾病等,因此抗壞死抑制劑的開發(fā)近年來成為研究熱點。受體相互作用激酶1(RIPK1),受體相互作用激酶3(RIPK3)和混合系激酶區(qū)域樣蛋白(MLKL)在細胞程序性壞死的過程中發(fā)揮重要作用,因此這三個靶點成為抗壞死抑制劑開發(fā)的主要方向。目前,基于后兩者進行的小分子藥物開發(fā)由于潛在的靶點毒性和不佳的藥代性質(zhì),尚無藥物進入臨床研究,而以RIPK1為靶點發(fā)展的小分子抑制劑在多種動物模型上展現(xiàn)出良好的作用效果和安全窗口,已有藥物進入臨床試驗階段。
在本研究中,科研團隊采用“老藥新用”的藥物研發(fā)策略,通過對目前已上市和處于臨床試驗中的藥物進行基于表型的高通量篩選,發(fā)現(xiàn)了一種選擇性FGFR抑制劑AZD4547具有強烈的抗壞死活性。在細胞壞死模型中,該化合物能夠劑量依賴性地抑制細胞壞死的發(fā)生。進一步的機制研究發(fā)現(xiàn),AZD4547通過選擇性地抑制RIPK1,進而抑制壞死相關(guān)信號通路的活化來發(fā)揮抗壞死功能。體外酶動力學實驗和分子對接結(jié)果表明,AZD4547作為非經(jīng)典的II型ATP競爭性抑制劑與RIPK1結(jié)合。此外,在腫瘤壞死因子-α(TNFα)誘導的全身性炎癥反應模型(SIRS)中,AZD4547在較低劑量下能夠在保護小鼠體溫、提升小鼠存活率以及抑制小鼠體內(nèi)細胞因子風暴等方面顯示出良好的作用效果。這些研究結(jié)果表明,AZD4547有望在壞死相關(guān)炎癥疾病的治療中發(fā)揮作用。
該研究工作獲得了國家自然科學基金、中科院前沿科學重點研究計劃和中科院青促會等項目的支持。
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AZD4547在TNFα誘導的SIRS小鼠模型中發(fā)揮保護作用