近日，中科院合肥研究院健康所方志友研究員和陳學(xué)冉副研究員（中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)成員）課題組在尋找惡性膠質(zhì)瘤化療增敏的新靶點(diǎn)方面取得新進(jìn)展，其成果發(fā)表于國(guó)際著名出版集團(tuán)Nature旗下雜志Oncogenesis。 

　　由于血腦屏障的存在，替莫唑胺是目前臨床治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）最常使用的化療藥物。但在接受標(biāo)準(zhǔn)的替莫唑胺治療過(guò)程后，GBM患者中位生存期仍僅為12-15個(gè)月，替莫唑胺耐藥是治療失敗的主要原因之一，克服替莫唑胺耐藥對(duì)改善治療效果至關(guān)重要。蛋白質(zhì)棕櫚酰化修飾近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)在腦部腫瘤的惡性進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，并與一些腫瘤類型的化療耐藥性密切相關(guān)。因此，探索棕櫚酰化在GBM化療增敏中的作用，發(fā)現(xiàn)GBM化療耐藥的新靶點(diǎn)，進(jìn)一步提高GBM的化療效果，具有十分重要的臨床意義。

　　針對(duì)此難題，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)篩選GBM細(xì)胞中的棕櫚酰化修飾底物，涉及GBM化療敏感調(diào)控分子機(jī)制。利用特異性棕櫚酰化底物富集方法，質(zhì)譜鑒定發(fā)現(xiàn)了10個(gè)棕櫚酰化的腫瘤驅(qū)動(dòng)因子，其中GSK3β是一種在GBM化療耐藥中處于中心地位的底物蛋白。GSK3β是一種蛋白激酶，其磷酸化底物有上百種之多，嚴(yán)格調(diào)控GBM的惡性進(jìn)程。執(zhí)行GSK3β棕櫚酰化修飾的ZDHHC4酶在膠質(zhì)瘤中高表達(dá)，且與腫瘤惡性程度和化療耐藥正相關(guān)。

　　本項(xiàng)研究工作在腫瘤治療手段上從化療增敏、生物學(xué)功能上從腫瘤干細(xì)胞以及分子調(diào)控機(jī)理上從蛋白翻譯后修飾這一系列研究角度出發(fā)，以膠質(zhì)瘤標(biāo)本、膠質(zhì)瘤細(xì)胞系及顱內(nèi)原位移植瘤模型作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，解析了GSK3β的棕櫚酰修飾在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞以及化療耐藥中的作用。基于此，揭示了GSK3β棕櫚酰化通過(guò)EZH2-STAT3信號(hào)在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞自我更新及膠質(zhì)瘤化療敏感性中的功能作用，發(fā)現(xiàn)了ZDHHC4酶是一種具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的分子標(biāo)志物，為提高GBM化療敏感性和防止腫瘤復(fù)發(fā)提供新思路。

　　該研究工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院青促會(huì)等項(xiàng)目的支持。 

　　文章鏈接 ：https://www.nature.com/articles/s41389-022-00402-w 

ZDHHC4介導(dǎo)的GSK3β棕櫚酰化修飾調(diào)控膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的化療耐藥