近日，中科院合肥物質(zhì)院健康所劉青松藥學(xué)團隊研發(fā)出一種新型MST1和AMPK的雙重調節分子IHMT-MST1-39，有望應用于糖尿病的治療。該成果在線(xiàn)發(fā)表于國際期刊Signal Transduction and Targeted Therapy。
產(chǎn)生胰島素的胰島β細胞死亡是I型糖尿病的根本原因，也是II型糖尿病的一個(gè)促成因素。此外，代謝紊亂是II型糖尿病的另一個(gè)標志。研究表明，哺乳動(dòng)物Ste-20樣激酶1（MST1）在胰島β細胞的凋亡以及胰島素分泌的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，靶向MST1激酶的小分子抑制劑能夠改善胰島β細胞的存活和功能。另一方面，5’-單磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMPK）負責協(xié)調細胞對能量應激的整體反應，其功能失衡可能導致糖尿病相關(guān)的代謝紊亂。因此，靶向MST1的藥理學(xué)抑制同時(shí)激活AMPK是糖尿病治療的一種潛在策略，對于發(fā)展能夠保護胰島β細胞并改善代謝狀態(tài)的抗糖尿病藥物具有重要意義。
在本研究中，科研團隊采用理性設計的藥物研發(fā)策略，發(fā)展了一種高活性和選擇性的MST1激酶抑制劑IHMT-MST1-39。體外實(shí)驗結果表明，該化合物能劑量依賴(lài)性地抑制MST1激酶介導的細胞凋亡信號，改善胰島β細胞的存活和功能。體內研究發(fā)現，在多次低劑量注射鏈脲佐菌素誘導的I型糖尿病模型和Leprdb/db基因缺陷以及高脂飲食/鏈脲佐菌素聯(lián)合誘導的II型糖尿病小鼠模型上，該化合物能有效降低小鼠的空腹血糖、飲食和飲水量，并降低糖化血紅蛋白的水平，改善胰島β細胞的存活和功能。此外，與糖尿病臨床一線(xiàn)用藥二甲雙胍聯(lián)合使用后降糖效果更為顯著(zhù)。通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現，在II型糖尿病小鼠模型上，IHMT-MST1-39聯(lián)合二甲雙胍能顯著(zhù)地增強肝臟中AMPK的活性，從而改善葡萄糖耐量和胰島素抵抗，提示其對糖尿病代謝紊亂具有改善作用。該研究結果表明，同時(shí)調控MST1和AMPK的活性有望成為糖尿病治療的新策略。
該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計劃、中科院合肥大科學(xué)中心等項目的支持。目前，該研究成果已經(jīng)申請了中國發(fā)明專(zhuān)利和PCT，其中中國專(zhuān)利和日本專(zhuān)利已獲得授權。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01352-4
IHMT-MST1-39對I型糖尿病小鼠模型空腹血糖的影響
IHMT-MST1-39對II型糖尿病小鼠模型空腹血糖的影響
