近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院健康與醫學(xué)技術(shù)研究所劉青松藥學(xué)團隊研發(fā)出新一代高活性、高選擇性的pan-RAF激酶抑制劑IHMT-RAF-128。該研究成果在線(xiàn)發(fā)表于國際期刊European Journal of Pharmacology。  

　　腫瘤是威脅人類(lèi)健康的重大疾病，其發(fā)病通常與原癌基因的突變密切相關(guān)，而RAS-RAF-MEK-ERK信號通路的過(guò)度活化是腫瘤發(fā)生的最常見(jiàn)分子特征之一。研究顯示，大約30%的腫瘤中存在RAS蛋白突變，8%的腫瘤存在RAF激酶的突變，從而導致信號通路的異常激活，使細胞過(guò)度增殖，進(jìn)而引發(fā)細胞的惡性轉化，最終形成腫瘤。RAF激酶家族包括ARAF、BRAF和CRAF（RAF-1）三位家族成員。其中BRAF是RAS下游突變率最高的基因，一般有I類(lèi)、II類(lèi)及III類(lèi)突變。I類(lèi)突變主要以V600E等為主，目前獲批上市的BRAF抑制劑僅針對I類(lèi)突變有作用，而BRAF II類(lèi)或III類(lèi)突變尚無(wú)獲批藥物。 

　　科研團隊自主研發(fā)的新一代pan-RAF小分子抑制劑IHMT-RAF-128對于RAF激酶家族的BRAF\CRAF及BRAF-V600E蛋白都具有強烈的抑制作用。體內及體外實(shí)驗顯示，IHMT-RAF-128對具有RAS不同突變及BRAF I/II/III類(lèi)突變的結直腸癌、胰腺癌、非小細胞肺癌及黑色素瘤等細胞表現出強烈的抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡等活性，可以克服現有的BRAF-V600E抑制劑的“矛盾激活”效應。體內藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，IHMT-RAF-128具有良好的體內藥物暴露，適合進(jìn)行口服給藥。此外，該化合物在多種RAS/RAF蛋白突變的小鼠異體移植腫瘤模型上也表現出顯著(zhù)的抑制腫瘤生長(cháng)的效果。 

　　該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金、中科院“個(gè)性化藥物”戰略性先導科技專(zhuān)項等項目的支持。目前，IHMT-RAF-128已經(jīng)轉讓給安徽中科拓苒藥物科學(xué)研究有限公司，并于2022年11月獲得國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心默示許可，正在開(kāi)展針對晚期惡性實(shí)體瘤的臨床I期試驗。 

　　文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014299923002637 

IHMT-RAF-128體內外作用結果